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新政下上市许可持有人需具备三大能力

常建青,泰格医药药政法规事务副总裁
2020年4月

 

市场经济和法制环境下,对于药品,上市许可持有人是其市场活动的责任主体和直接获益者,其对消费者的赔偿能力自然成为其民事责任能力的重要组成部分之一。首负责任制是这一版《药品管理法》修订纳入上市许可人制度提出的,也是亮点之一。

随着实施了三年多的上市许可持有人(以下简称持有人)制度试点结束,另一个重要起点开始,就是将持有人制度正式写进了 2019年12月1日起施行的《药品管理法》和《疫苗管理法》,在法律层面将这一新制度固化下来,可见十省市试点的成功和在全国推行的必然之势。推行目的也很明确,是为加强药品全生命周期管理,落实持有人全生命周期和全过程责任,鼓励药物创新,减少低水平重复建设和同质化竞争以及优化资源配置。

加之配套落地的《药品生产监督管理办法》和《药品注册管理办法》已于2020年3月30日发布,将于7月1日起施行。给予了持有人更多的选择自由,相应地,也赋予了更多的法律责任。

批准药品注册,除了要确定药品的安全性、有效性和质量可控性,《药品管理法》新增加了审查申请人的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力,符合条件的,颁发药品注册证书。申请人取得药品注册证书后,即成为药品上市许可持有人。

下文将一并梳理持有人所应承担的质量管理能力、风险防控能力和责任赔偿等能力主要都有哪些。

 

质量管理能力

全生命周期质量监管:持有人需要承担起药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等全生命周期责任。

全生命周期的责任,意味着法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。以全面负责为基准,负责建立药品质量保证体系,并配备专门人员独立负责药品质量管理。同时要对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核,监督其持续具备质量保证和控制能力。

委托生产和质量协议:持有人可以自行生产药品,也可以委托符合条件的药品生产企业生产,对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估,按照国家药品监督管理局制定的药品委托生产质量协议指南(征求意见稿3月2日发布)要求,签订委托协议和质量协议,监督受托方履行有关协议约定的义务。受托方不得将接受委托生产的药品再次委托第三方生产。

放行审核:此外,还需建立药品上市放行规程,对药品生产企业出厂放行的药品进行审核,经质量受权人签字后方可放行。

经营质量要求:持有人可以自行销售取得药品注册证书的药品,也可以委托符合条件的药品经营企业销售,都需要符合以下条件:1)有依法经过资格认定的药师或者其他药学技术人员;2)有与所经营药品相适应的营业场所、设备、仓储设施和卫生环境;3)有与所经营药品相适应的质量管理机构或者人员;4)有保证药品质量的规章制度,并符合药品经营质量管理规范要求。

存储、运输质量要求:持有人可以委托其它企业储存、运输药品,应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估,签订委托协议,约定药品质量责任、操作规程等内容,并对受托方进行监督。

追溯和年度报告:最后,需要建立并实施药品追溯制度,按照规定提供追溯信息,保证药品可追溯,可闭环。还要建立年度报告制度,每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省级药品监督管理部门报告。

 

风险防控能力

上市后风险管理:持有人需要制定药品上市后风险管理计划,主动开展药品上市后研究,对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证,加强对已上市药品的持续管理。对于附条件批准的药品,应当采取相应风险管理措施,并在规定期限内按照要求完成相关研究。

变更管理:对药品生产过程中的变更,按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度,实行分类管理,包括年报、备案或补充申请。按照国家药品监督管理部门的规定,全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

不良反应监测:开展药品上市后不良反应监测,主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息,对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。存在质量问题或者其他安全隐患的药品,立即停止销售,告知相关药品经营企业和医疗机构停止销售和使用,召回已销售的药品,及时公开召回信息,必要时应当立即停止生产,并及时报告药品召回和处理情况。

 

责任赔偿能力

首负责任制:持有人所生产药品给用药者造成损害,依法应当承担赔偿责任。

因药品质量问题受到损害,受害人可以向药品持有人、药品生产企业请求赔偿损失,也可以向药品经营企业、医疗机构请求赔偿损失。接到受害人赔偿请求后,应当实行首负责任制,先行赔付;先行赔付后,可以依法追偿。

发现持有人生产假药、劣药或者明知是假药、劣药仍然销售、使用,受害人或者其近亲属除请求赔偿损失外,还可以请求支付赔偿金。

 

讨论

我们知道,药品是一种特殊的商品,使用者是其最终的消费者,这些消费者多是患者。市场经济和法制环境下,对于药品,上市许可持有人是其市场活动的责任主体和直接获益者,其对消费者的赔偿能力自然成为其民事责任能力的重要组成部分之一。首负责任制是这一版《药品管理法》修订纳入上市许可人制度提出的,也是亮点之一。

消费者获得药品的途径也许是实体医院、实体药店或网上药店等,这些是消费者首先接触的单位,不是上市许可持有人。有了这样的首负责任制,在消费者发生需要赔偿情形时就有了清晰的责任人和索赔路径。对于生产者、销售者或其它受托方和上市许可持有人之间,合同如何约定各自的责任范围则显得十分重要,也自然形成了彼此间的约束关系。

如果我们再去读读《消费者权益保护法》和《产品质量法》,其中都有相关规定,国家保护消费者的合法权益不受侵害,因为产品缺陷造成人身伤害,视责任由生产者、销售者和或服务者承担赔偿责任。这在实际发生消费者需要索赔时,最终责任承担方如何落实也难免有推诿,首负责任制的施行有望在药品监管这一领域精准地解决这一问题。

取消药品GMP认证后,不再由政府为企业的质量管理背书,以强化检查能力取而代之,这也是其它成熟市场的通行做法。在批准药品注册时,审查申请人是否达到了以上所述的能力要求时具体如何执行,这也许是目前业界热议的主题之一。

新政下,上市许可持有人对药品全生命周期质量管理负责,凭借自身的质量管理能力、风险防控能力和责任赔偿等能力,将质量管理做到位,牢牢守住药品质量安全的底线,追求药品高质量发展的高线,才能切实保障患者的用药安全,实现作为医药企业最根本的社会责任。

有趣的是,在本文完稿时,看到药审中心发布“关于药品上市注册申请确认持有人事宜的通知” ,确定只能由一个主体成为该注册申请批准后的上市许可持有人。

 

上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责

  1. 配备专门质量负责人独立负责药品质量管理;
  2. 配备专门质量受权人独立履行药品上市放行责任;
  3. 监督质量管理体系正常运行;
  4. 对药品生产企业、供应商等相关方与药品生产相关的活动定期开展质量体系现场审核、保证持续合规;
  5. 按照变更技术要求,履行变更管理责任;
  6. 对委托经营企业进行质量评估,与使用单位等进行信息沟通;
  7. 配合药品监督管理部门对药品上市许可持有人及相关方的延伸检查;
  8. 发生与药品质量有关的重大安全事件,应当及时报告并按持有人制定的风险管理计划开展风险处置,确保风险得到及时控制;
  9. 其他法律法规规定的责任。

 

生产企业的法定代表人、主要负责人对药品生产活动全面负责

  1. 配备专门质量负责人独立负责药品质量管理,监督质量管理规范执行,确保适当的生产过程控制和质量控制,保证药品符合国家药品标准和药品注册标准;
  2. 配备专门质量受权人履行药品出厂放行责任;
  3. 监督质量管理体系正常运行,保证药品生产过程控制、质量控制以及记录和数据真实性;
  4. 发生与药品质量有关的重大安全事件,应当及时报告并按企业制定的风险管理计划开展风险处置,确保风险得到及时控制;
  5. 其他法律法规规定的责任。

 

经批准或者通过关联审评原料药、辅料、药包材生产企业承担相应质量责任

  1. 遵守国家药品监督管理局制定的质量管理规范;
  2. 遵守国家药品监督管理局制定的关联审评审批有关要求;
  3. 确保质量保证体系持续合规,接受药品上市许可持有人的质量审核,接受药品监督管理部门的监督检查或者延伸检查;
  4. 经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产,不得再行委托他人生产。

 

特别感谢中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心邵蓉教授、清华大学法学院王晨光教授、国家药品监督管理局注册司综合处处长李江宁博士对本文给予的指导和修改建议。