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从坏血病临床试验说起：新药临床试验分期是怎么一回事？
2019年06月13日
2019年6月13日
编者按：
一款新药的上市能够给不少急需用药的患者带去希望，但其背后的临床研究却并不为大众所熟知。
作为国内领先的为创新医药产品研发提供临床试验全过程专业服务的合同研究组织（CRO），泰格医药有义务，并且也一直在行动，普及临床研究的相关知识。为此，泰格医药官方微信公众号也特别推出临床试验科普系列文章，旨在通过通俗易懂的文字，传播临床研究相关概念，让更多人理解、支持和参与到临床研究中，加快新药研发进程。本文为该系列文章第2篇（第1篇《浅谈临床试验知情同意》）。更多内容，敬请期待。
新药研发是一项高风险、高投资、周期长竞争激烈的工程，其流程基本上可分为药物发现、临床前研究、临床研究以及上市后的安全性监督四个部分。
据统计，一款新药从最初的实验室研究到最终获批上市平均需要花费大约12年时间，投入高达26亿美元。在这个过程中，临床研究所耗费的资金基本占到了60%~80%，是新药开发最耗钱耗时的阶段。[1]
临床试验（Clinical Trial）是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。临床试验是新药上市前必经的关键环节。
这已经是现代成熟的临床试验概念，而人类历史上第一次系统的有对照的临床试验，则发生在1747年。
大航海时代，最让海员们害怕的不是惊涛骇浪，而是有着“水手的恐惧”和“海上凶神”之称的坏血病。
这是一种在探险家、军队和远航海员中广为流行的可怕疾病，患者常常出现全身虚弱乏力、牙龈肿胀出血、齿槽坏死、牙齿松动脱落等症状。1519年，葡萄牙人麦哲伦率领200多人的船队出发，开始了人类首次环球航行，最终完成此次航行活下来的仅有18人，多数船员都因身患坏血病而死。
詹姆斯·林德的坏血病临床试验
在很长的一段时间内，人们都无法找到预防和治疗坏血病的有效方法。直到1747年5月20日，英国海军军医、苏格兰人詹姆斯·林德随舰队出海，召集并遴选了12名患有坏血病的船员，将他们安置在船上同一位置，并安排相同的饮食和生活环境，将每两名船员分为一组，采用当时人们相信可以治疗坏血病的6种偏方，让船员们分别食用醋、稀硫酸、苹果酒、海水、肉豆蔻、大蒜、两个橘子和一个柠檬，最终证明了柠檬和橘子对于治疗坏血病的有效作用。
这被视为人类历史上第一个临床对照试验，詹姆斯•林德也被认为是临床试验的先驱，开启了现代临床试验的新篇章。林德上船出海，开始此次临床试验的5月20日也被确定为“国际临床试验日”。
从1747年詹姆斯•林德的坏血病试验到今天，临床试验经过200多年的发展，已经成为了一个规模庞大的系统性工程。
目前，新药临床研究一般被分为四期，这四期临床研究通常按期依次实施。[2]其中针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。ICHE8根据临床研究的目的也将临床试验分为4期。中华人民共和国《药品注册管理办法》第三十一条同样规定：“申请新药注册，应当进行临床试验。”“临床试验分为I、II、III、IV期。”
临床试验分期
一般来说，每期临床试验都有着特定的研究目的。其中：
I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行（肿瘤药除外）。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。该期需要病例数较少，根据试验方案不同，一般为几十到上百例，试验周期可达数月。
II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。该期的病例数比I期多，根据试验方案的不同，一般为数十到数百例，试验周期持续数月到数年。
III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。该期试验的样本量要远大于前两期试验。更多样本量有助于获取更丰富的药物安全性和疗效方面的资料，对药物的益处/风险进行评估，为产品获批上市提供支撑。根据试验方案的不同，该期试验病例数一般为数百到数千例，试验周期持续达数年。
IV期临床试验：一种新药在获准上市后，仍然需要进行进一步的研究，在广泛使用条件下考察其疗效和不良反应。上市后的研究在国际上多数国家称为“ IV期临床试验”。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；同时为诊疗原则的修订提供宝贵的真实世界研究数据支持。根据试验方案不同，病例数一般在千例以上，试验周期也可能持续数年。
新药临床研究简要流程
传统分期临床试验需要在研究过程中设置里程碑事件和节点，通过留出一段“空白时间”协调信息收集，对结果进行充分的分析和讨论，以便启动后续试验。有研究表明，1990年至2005年，通过传统分期开发的肿瘤药物，从首次人体试验到获得FDA批准上市平均约需9.1年。而近年来，由于患者对临床急需且危及生命的疾病的药物的迫切需求，监管部门、制药行业或是其他学术组织都希望可以找到加快药物开放的步伐的高效方法。因此，无缝试验设计作为新的术语，近年来受到广泛关注。
无缝试验是一种联合研究，它不进行传统的I 、II、III期试验，而是通过研究过程中动态分析的结果对试验进行方案调整和队列扩展，将传统分期试验整合成单一试验方案下的多个阶段（如I/II期或II/III期无缝设计）。
传统试验设计 VS 无缝试验设计，图源:见文献引用[3]
无缝试验的每个阶段都有自己的实验目标，且在不同阶段之间不停止招募。队列扩展使研究人员能够根据中期数据分析来设计高效的试验，能够在早期停止可能无效/毒性大的药物防止资源浪费，还可将更多的患者分配至更有效的队列，从而提高开发的成功率。
2011年上市的克唑替尼（Critizonib，辉瑞）是一个无缝试验设计的早期应用，该试验从融合基因的发现到获FDA加速批准上市不到4年。2015年上市的奥西替尼（Osimertinib，阿斯利康），从启动临床试验到获批仅用了两年半的时间。而基于前期大量的无缝设计成功案例，2018年8月10日，FDA发布了《扩展队列：用于首次人体临床试验以加速肿瘤药物和生物制剂的开发》指南草案。
无缝试验的应用可能会加速药物批准，患者也可更早得到积极治疗。然而这种设计实施较为复杂，且在设计和实施中需要考虑多种因素，并且遵循既定的伦理、科学和统计标准，以确保进行患者的获益风险的最佳权衡。
除了严格的流程，随着新药研发产业的发展，现代临床试验的分工也愈发成熟，其发起、组织、实施和上报涉及药企（申办方Sponsor）、研究者、审评机构，大多还有各种功能的合同研究组织（CRO）参与。当前，我国积极鼓励新药研发，药政改革不断深化，陆续出台多项措施，加强对于临床试验质量的监管工作。
作为专注于为新药研发提供临床试验全过程专业服务的合同研究组织（CRO），泰格医药成立15年来一直致力提升临床研究效率和质量，降低研发风险，缩短研发时间，建立了覆盖临床研究全产业链的专业服务能力和全面的临床试验标准操作规程（SOP），并严格贯彻执行，保证临床研究的稳定性和可靠性。
同时，泰格医药也始终致力于在临床试验领域不断地学习和探索，保障临床项目质量和效率。除了在传统的I-IV期临床试验中积累了丰富的项目经验。近年来，泰格医药也在I-II期无缝对接试验的项目管理中不断探索形成了一套趋近成熟的设计思路和管理机制。
临床试验的发展，道阻且长，行则将至。泰格医药也将不断完善和提升服务能力，更好助推临床研发，加速新药上市进程。
参考文献
[1]Dimasi J A, Grabowski H G, Hansen R W. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs. Journal of Health Economics, 2016, 47:20.
[2]范大超.临床试验过程的分类及分期.中国处方药,2009(08):48-49.
[3] 叶方琴,杨劲.加速肿瘤药物开发:具有扩展队列的早期临床无缝试验设计简介.中国临床药理学杂志,2019,35(10):1049-1057.
文 | 来婷婷
责编 | 赵 平
