药物从实验室走向临床试验再到上市的过程中，通常要经过I-III期临床试验的漫漫征途。I期临床试验主要考察药物的安全性、耐受性以及药代动力学特征并初步探索药物的疗效；II期临床试验进一步考察研究药物疗效和安全性；III期临床试验则主要确定药物的风险和获益比。传统的I-III期临床试验耗时漫长、成本高昂，并且很多时候无法满足临床急需用药的需求。为了及早满足患者的医疗需求并且降低新药的研发成本，如何在新药临床研发的早期制定合理的开发策略是研发企业必须要面对的重要课题。

早前，泰格医药助力深圳微芯西达本胺（爱谱沙®）通过一项多中心、单臂、非随机、开放的II期临床试验获得CDE有条件批准上市，其作为我国首个以II期临床试验结果获批上市的药物不仅弥补了我国在复发难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）治疗领域的空白，同时也开创我国创新药物快速申报的先河。

近期，泰格医药早期研发部项目副总监刘昕雨女士做客泰格医药直播间以“早期临床研究的开发策略以及在新药研发和申报上的应用”为题作专题报告，分享了新药如何在临床研发的早期通过制定合理的开发策略来获得加速审批以及介绍了无缝衔接试验、新型“篮子试验”和“伞式试验”等旨在提高药物早期临床研发效率的设计思路。

从奥希替尼谈新药如何在中美两国获加速审批

奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，是FDA有史以来获批上市速度最快的抗癌药物。通常，抗癌药物从开始进入临床试验阶段直到被FDA批准上市，平均需要花费10年以上的时间，而奥希替尼仅仅用了2年半。

奥希替尼在FDA的快速获批，得益于其在I期到II期的无缝衔接试验设计，大大节省了研发周期，同时一石二鸟地落实了临床试验两个关键问题的考察——安全性和有效性。凭借奥希替尼出色的临床试验结果加之其合理的适应性设计，FDA授予其多种审评“绿色通道”，最终其以2项关键性II期单臂临床试验的结果获得了第一个适应证的上市许可。

回顾奥西替尼的审批上市之路

• 2013年11月6日，奥希替尼成为FDA快速通道开发的项目，用于既往EGFR-TKI治疗失败、疾病发生进展的T790M突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
• 2014年4月16日，奥希替尼被FDA认定为突破性疗法，用于既往EGFR-TKI (需获FDA批准)治疗失败疾病发生进展的T790M突变的 NSCLC患者
• 2014年9月4日，奥希替尼被授予孤儿药资格。
• 2015年6月，奥希替尼滚动提交2项关键性II期单臂临床试验的阶段性结果，完成NDA申请。
• 2015年11月13 日在美国FDA获得全球批准上市，截止2016年12 月，奥希替尼已在美国、欧盟、日本、加拿大、澳大利亚、韩国等40个国家或地区获得上市批准。

奥希替尼在中国的审批上市之路

• 2016年6月21日，pre-NDA沟通交流会议上，CDE同意申请人使用已完成的国际多中心临床试验数据提交NDA申请。
• 2016年8月25日，申请人依据国际多中心数据申报进口注册，获得按优先审评程序审评。
• 2017年1月，获得审批意见通知件（批件号：2017L00209、2017L00210），同意以国际多中心数据支持进口注册，同意免做进口注册试验。
• 2017年1月9日至15日，临床研究数据核查。
• 2017年2月21日，CDE收到CFDI转来的核查报告。
• 2017年1月24日，按程序提交进口注册申请。
• 2017年3月3日，列入优先审评。
• 2017年3月8日完成技术审评。奥希替尼从2014年5月递交CTA申请（国际多中心）。2015年7月获得临床试验批准，随后在中国完成了3项临床试验，AURA17(亚太II期)、AURA18(中国I期PK)、以及参加了全球 III期关键性IMCT的“尾巴”阶段—随机的419名患者中，中国为48例。
• 2016年9月，开始受理NDA申请。到2017年3月批准上市仅用了7个月。从申请CTA之时开始计算，奥希替尼仅用了33个月就走完在中国的申报上市之路；若以其在中国启动临床试验开始计算，则为20个月，可谓 “神速”。

再看西达本胺，其作为我国首个以II期临床试验结果获批上市的药物，从2009年2月获临床试验批件到2014年12月获批上市，开创了我国创新药物快速申报上市的先河。CDE对西达本胺的审评报告显示：其申报的适应症——外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组异质性的淋巴细胞异常增殖性疾病，当时国内尚未有批准用于治疗PTCL的药物。西达本胺用于注册的关键II期试验采用单臂、多中心设计，该研究方案系预先与CDE在沟通交流会议中确定，并与国外近几年批准上市用于PTCL的三个药物注册研究设计类似，临床试验结果显示其有效性数据与国外同类产品报道结果相似。由于其为有条件上市，生产企业后续需提供进一步的临床研究数据，包括长期生存获益的证据以及与标准化疗比较的随机对照研究结果等。

获FDA加快审评速度的途径

在美国，新药可通过FDA的优先审评、加速审批、快速通道和突破性疗法4条途径来加快审评速度。

• 优先审评（Priority Reviews）适用于能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显著改进的药品将优先安排NDA的审评，旨在申请受理后6个月内完成审评；
• 加速审批（Accelerated Approval）用于治疗严重或危及生命疾病的药品，且存在合理并能够测量的“替代终点”（Surrogate endpoint）即药物预期的治疗效果的指标，变通审评标准，利用“替代终点”审评；
• 快速通道（Fast-track）用于治疗严重或危及生命疾病且有潜力满足临床尚未满足的医学需求的药品，可分阶段提交申报资料；
• 突破性疗法（breakthrough therapy designation)是FDA于2012年7月创立的旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药申报速度的一项政策。作为继快速通道、加速批准、优先审评以后美国FDA又一个新药评审通道，一旦获得“突破性疗法认定”的资格可享受一系列优惠待遇，并对于临床开发早期便呈现显著疗效的治疗药物予以加速评审。此外，FDA并鼓励申请人在不晚于Ⅱ期临床开发阶段就提交突破性疗法认定的申请，借此也可以获得FDA更加密切的指导。

获NMPA加快审评速度的路径

在中国，参考FDA的突破性疗法认证，对于临床急需药物（即用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的创新药）可通过CDE的特殊审批和优先审评审批2种通道来加快审评速度。

• 特殊审批的范围包括：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂；未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。
• 优先审评审批的范围包括：在明显具有临床价值的前提下，未在中国境内外上市销售的创新药注册申请；转移到中国境内生产的创新药注册申请；使用先进技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的药品注册申请；列入国家科技重大专项、国家重点研发计划的新药注册申请；具有明显临床优势且用于防治艾滋病、恶性肿瘤、罕见病、病毒性肝炎等疾病的药物等。

新药以II期研究结果申报上市成功的关键要素

结合奥希替尼和西达本胺的案例来看，以II期研究结果申报新药有条件上市成功的关键要素有：

• 政策法规

1. 通过与CDE的沟通交流，达成共识
2. 有先例可循（国内外）
3. 有条件申报获批后的承诺（III期随机对照，PMSS）

• 未满足的医疗需求

1. 没有标准治疗（SoC）
2. 危害病患的重大疾病（肿瘤）
3. 罕见病

• 既快又好地从Phase I到Phase II（无缝衔接）

1. 做好周全的临床开发计划，尽早回答TPP（target product profile）的关键问题
2. 密切观察I期数据，及时调整战略
3. 及时与CDE沟通交流

提高药物早期临床研究效率的设计思路——无缝衔接试验、新型“篮子试验”和“伞式试验”

药物的I-II期临床试验研究效率将对药物整体的研发进度起到举足轻重的作用。泰格医药早期研发部具有丰富的无缝衔接试验（seamless design）、新型“篮子试验”（basket trial）及“伞式试验”（umbrella trial）等相关项目管理经验，助力申办方缩短药物从I期到II期临床试验的间隔时间、节省试验样本量从而加快药物研发进程。

无缝衔接试验

I-IV期药物临床试验中，III期是临床试验中规模最大、花费最多的阶段。但是III期试验阶段的成功，很大程度上取决于I-II期的试验结果。传统的药物早期临床开发阶段往往分为I期和II期，尽管I期临床试验的主要目的是探索药物的MTD（最大耐受剂量），但同时也会累积不少有关药物疗效的信息，而这些信息也应当被II期临床试验所采用。因此I/II期无缝设计（phase I/II seamless design）是一种更为有效的设计，可最大程度地利用I期临床试验中药物的安全性和疗效方面的信息，实现I期和II期的整体化协同研究，减少试验的样本量，缩短临床试验的研究时间，最终筛选出最优的药物剂量用于后续确证性的III期临床试验。

“篮子试验”与“伞式试验”

“篮子试验”（basket trial）即一项试验包含多种适应症，将所有相同驱动基因突变、不同肿瘤来源的患者放在一个 “篮子”进行的研究。事实上，“篮子试验”正是为了满足靶向药物的研发应运而生，由于其主要关注相应的分子变异，而不限制肿瘤组织学来源和分型，因此为发病率较低、临床试验中入组困难的罕见肿瘤的药物研发提供了可能。对于药物研发企业，“篮子试验”可实现在较少样本量的情况下，同时研究一种药物对多种肿瘤类型的治疗效果，可以显著缩短药物上市的时间，从而减少研发成本。此外，向FDA、NMPA等药品审评部门提交注册申请时，II期“篮子试验”的研究结果也可为申请药物的疗效和安全性提供依据。

“伞式试验” (umbrella trial)即一项试验中评估多种产品，将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶基因分配相应的精准靶向药物治疗的研究。以肺癌为例，把KRAS、EGFR、ALK等不同的驱动基因聚在同一把雨伞下进行研究。“伞式试验”的优势是将非常少见的突变事件集中起来，变少见事件为“常见”事件，既有助于少见疾病临床试验的开展，也有助于患者获得精准治疗的机会。

“篮子试验”与“伞式试验”是精准治疗和临床肿瘤研究向前发展背景下的革命性创新。借助上述两种试验设计，创新药有望在几年内，通过几十例患者的疗效数据而被加速批准上市，这无论是对研发企业还是癌症患者都是极大的利好。

泰格医药早期研发部

泰格医药早期研发部拥有一支高效、专业化的管理和执行团队，团队成员具备在知名外企、国内创新药研发企业从事临床试验从事项目管理或医学监查的专业背景。早期研发部致力于为申办方提供优质、高效的早期临床开发项目管理及医学监查服务，助力创新药物的及早上市。团队尤其擅长I-II期临床试验无缝衔接试验和新型篮子试验的项目管理，并可向相关的试验设计提供策略咨询方面的服务。此外，团队在项目推进过程中与SRC（安全审阅委员会）的协调管理和流程疏通以保障剂量爬坡试验开展的安全性，还有文档记录的合理保存并以关键性文件作为循证支撑保障试验开展过程中的合规性和安全性方面也积累了丰富的经验。

文 | 任倩倩