泰格洞见
国际多中心临床试验中PV的角色及疫情下的对策与实施
2020年03月25日
泰格医药PV团队
2020年3月
疫情之下，临床试验的开展面临很多的挑战。药物警戒（Pharmacovigilance, PV）工作人员作为受试者安全的守护者，工作时限不会因突发事件而改变，在特殊时期如何高效工作、保证合规、最大化发挥PV的价值？近期，泰格益坦总监马莹女士就临床试验中如何搭建药物警戒体系、国际多中心临床试验中如何开展PV工作等进行了分享。
2002年世界卫生组织（WHO）所发布的《药物警戒的重要性：药品安全性检测》中规范药物警戒（Pharmacovigilance, PV）的定义为：发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。其内涵不仅包括不良反应，还包括不良事件以及药物过量、药物相互作用、用药错误、超说明书使用、缺乏疗效、非预期治疗效果、质量投诉、涉嫌假药、 顾客反馈等事件。
马莹女士表示，PV的初衷是要确保患者安全，达到最佳的获益风险比，确保药物研发和销售的合规性，并帮助企业尽可能早的发现药物风险，从而减少损失，保护商业的可持续发展。
对于建立药物警戒体系，相关的法律法规都有着明确的要求。而在具体搭建过程中，需要从内部和外部环境进行考虑。
首先是企业内部的角度，药物警戒体系的搭建离不开人/组织构架、流程文件/SOP、PV数据库，以及存档/质控/合规/培训等多个方面和环节。首先是人员方面，除了需要有着专业能力和相关经验之外，还需要建立合理的组织构架和分工；流程文件/SOP方面，则要注意合理性和可行性，以及内部和外部流程的区分，并定期进行审阅更新和完善；PV数据库是开展药物警戒工作的重要工具，要根据企业需要和法规要求，以及未来发展的计划进行评估，选择适合的数据库；除此之外，良好的质量管理体系，做好检查/稽查、培训以及供应商管理等同样十分重要。
马莹女士强调，除了以上四个方面外，搭建药物警戒体系的过程中还要考虑到企业内部氛围，如对PV的重视以及与其他部门的沟通合作，以及国家的法律法规等外部环境。
国际多中心临床试验(Multi-Regional Clinical Trial，MRCT)是在同一个方案下多个地区(这里的地区包含地理区域、国家或者监管区域)进行的临床试验，有着缩短药品研发上市时间，更为科学严谨，减少不必要的重复试验，优化宝贵临床资源等优势。当前，越来越多的药物研发企业选择开展MRCT，加快新药的全球同步开发。
马莹女士表示，在国际多中心临床试验（MRCT）中，PV工作首先需要学习当地的法规和GCP要求，尤其需要重点关注的是上报范围、语言要求、递交方式等方面与本国法规和要求的差异。
在上报范围方面，同样是上报SUSAR（可疑且非预期严重不良反应），但不同国家和地区的要求、细节以及判断标准等都会有所不同。比如澳洲只要求报告本地发生的SUSAR，但有些地区也会要求上报境外发生的SUSAR，这要求我们阅读法规时要仔细研究一些特殊的要求。
其次是语言要求。在中国开展的临床研究，进行中文的递交即可，海外的项目，如北美、欧洲等可能要求英文，但也有其他国家有着当地的语言要求，如墨西哥要求使用西班牙语进行相关资料的递交。
递交方式方面，不同的国家也有着不同的规定，有些国家接受Email形式，有些国家还比较传统，还保留着邮寄等方式，如果都从中国邮寄，要考虑时间等方面的问题。还有一些国家采用在线填写的方式，也有比较极端的情况要求到监管部门办公室进行面对面递交，在实际操作过程中是否存在相关问题等也需要提前考虑。
马莹女士介绍，在临床试验中，PV不是仅仅承担上报AE/SAE（不良事件/严重不良事件）的角色，实际上是贯穿着药物临床研究启动前到药品上市前的整个过程。
临床试验获批前，需要保证PV体系的建立，了解研究信息，初步审阅研究方案等；临床试验启动前，需要审阅方案、研究者手册、CRF，制定安全管理计划并培训研究者，同时还需要配置和测试PV系统。在临床试验进行中，则要负责个例报告收集处理递交、SAE一致性核对、DSUR（研发期间安全性更新报告）的准备等；试验结束后则需要审阅临床试验总结报告；药品上市前，还需要准备风险管理计划和药品说明书的审阅。
马莹女士重点介绍了MRCT开展过程中，PV的几项重要职能和工作开展中需要重点关注的问题。
首先是资料的审阅。对于研究方案，PV比较关注的是安全性信息收集上报，能否满足MRCT相关国家的要求，因果关系评价的划分等。对于研究者手册的审阅，则主要关注RSI（Reference Safety Information），在CRF/DMP 等文件的审阅中，则主要关注是否体现了本试验特殊要求，是否满足试验开展各个国家的规定等。
PV系统的选择方面。马莹女士表示，如果有海外的研究计划，最好选择中英双语的系统，同时要关注系统是否满足ICH E2B 及区域指南要求，此外在同一个试验中，尽可能要使用同一个数据库。在系统的配置方面，需要满足不同国家和地区的报送要求，注意收集受理号、IND号等信息，并注意不同产品在不同国家和地区的上市情况，做到正确配置，按时报送报告。
对于安全管理计划（SMP）的撰写。MRCT开展过程中涉及到很多国际合作伙伴的合作，首先要注意明确各方职责的划分，建立明确的流程。在时限方面，要预留翻译和当地递交时间。马莹女士强调，在MRCT中开展PV工作，尤其要加强沟通合作，要与供应商保持沟通顺畅，与相关部门同事积极配合，考虑时差、语言等问题和差异。
不同国家隐私保护要求不同，在MRCT中，还需要重点考虑隐私保护的问题。比如受试者生日、姓名等信息，在有的国家作为隐私受到保护，因此在项目开展过程中应当按照各个国家最严格遵守，签署特殊的保密协议，生成报告时保护相应信息。
供应商的选择与管理方面。选择供应商时可考虑全包或部分外包，最好选择具有一站式服务能力的供应商，以集中化管理，减少沟通成本，提高效率。在评估供应商时，可重点关注供应商SOP和相关流程。马莹女士还强调，在整个试验开展过程中，PV部门临床运营团队紧密协作，了解项目进展，发现问题要及时培训。
马莹女士表示，当前正处于新冠肺炎疫情时期，PV工作开展过程中首先要确保人员的安全，要注意防护，可采用在家办公、错峰上班和用餐等方式，也要注意团队的互相关心，加强沟通，增加沟通频率，及时汇报。
同时，我们也应当全力保证不延误项目时限，确保项目质量，这需要做好人员的工作安排，使用远程协作、协同编辑等相关软件，在这些软件使用过程中，也要注意合规性，注意保护数据的安全性，杜绝在聊天软件分享数据，递交记录要及时存档。
最后，在疫情期间PV部门还需要与临床运营紧密沟通，了解项目进度，评估工作量和人员安排，并加强学习，对知识技能的相关短板加强培训，不断巩固和提高。
