泰格洞见
看今昔展未来，HER2阳性乳腺癌治疗有何耀眼之处？
2022年12月05日
乳腺癌已超过肺癌成为全球最常见的确诊癌症，2020年全球乳腺癌新发病例估计达230万例，占所有新发癌症病例的11.7%。在中国，乳腺癌则更是位居15-44岁女性癌症死亡原因榜首，且死亡率仍有上升趋势[1]。
乳腺癌的治疗策略因分子特征而异，如雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）以及增殖标志物Ki-67蛋白的表达情况等[2]。其中，高表达HER2的乳腺癌极具侵袭性，曾经一度陷入预后不良的困境。而历经长期摸索，以HER2为靶点的乳腺癌治疗获得重大突破，从首个抗HER2药物曲妥珠单抗获批起，多种抗HER2药物的临床试验取得飞速进展并成为HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗方案，同时也催生出更加新颖、更加精准的HER2阳性乳腺癌治疗策略[3]。
来自美国乔治敦大学Lombardi综合癌症中心（LCCC）的Sandra M. Swain等人，对HER2阳性乳腺癌的治疗现状以及新兴策略进行了汇总与讨论，其综述于近期发表在Nature Reviews Drug Discovery上[3]。
图1：论文首页截图
HER2靶点的挖掘
HER家族蛋白属于跨膜受体激酶，包含细胞外配体结合结构域、跨膜结构域以及细胞内酪氨酸激酶结构域。配体与之结合后会诱导其形成同源或异源二聚体，导致下游信号通路的激活，促进细胞分裂和生长并抑制细胞凋亡[4]。
HER家族成员有HER1（EGFR）、HER2、HER3、HER4。目前尚未找到HER2的高亲和力天然配体，不过科学家们发现，HER2常常与其它HER家族蛋白形成异源二聚体。尤其是HER3，因不具有功能性激酶结构域而没有任何催化活性，HER2与HER3便成为彼此形成二聚体的首选[4,5]。
病理学、分子生物学、药物开发领域的创新发展，使HER2阳性乳腺癌治疗已在上个世纪获得举世瞩目的成绩。1978 年，科学家们首次发现EGFR的存在；1984年，科学家们鉴定出HER家族的另一个成员HER2，这一研究领域开始活跃起来[3]。
图2：HER2靶点的发现史[3]
随后人们在人类乳腺肿瘤中发现，HER2过表达与乳腺癌患者极差的生存率相关，这在极大程度上推动了以HER2为治疗靶点的策略研发。于是，首个针对HER2的人源化单克隆抗体药物——曲妥珠单抗诞生，于1998年由美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HER2阳性乳腺癌治疗。
HER2阳性乳腺癌的标准治疗
随着对HER2以及HER家族蛋白的理解不断深入，HER2阳性乳腺癌的诊治从初见起色到如今的方兴未艾。
当前，HER2标准检测方法主要包括荧光原位杂交（FISH）检测HER2基因拷贝数、免疫组织化学（IHC）检测HER2蛋白表达情况。其中，FISH检测非常精准，但技术难度高且耗时长、价格昂贵[7]；相比之下，IHC检测的问题则是在不同病理实验室间缺乏可重复性[8]。伴随着相关前沿技术的进展，其它检测方法也在不断涌现，以提高HER2检测的准确度和临床实用性。
从治疗角度来看，自曲妥珠单抗之后，以HER2为靶点的药物百花齐放，抗HER2药物成为HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗方案，可分为单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、抗体偶联药物（ADC）这三种类型。
曲妥珠单抗、帕妥珠单抗这两种单克隆抗体药物，一方面通过作用于HER2的胞外结构域来阻断细胞内HER2信号转导、抑制癌细胞生长，同时还会激活患者自身免疫系统的抗肿瘤活性——引发抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）[8,9]。曲妥珠单抗+化疗联合治疗已展现出良好疗效，而与之相比，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的联合治疗方案在乳腺癌辅助治疗、新辅助治疗以及复发转移性乳腺癌治疗中效果更佳[10]。
Margetuximab也是一种靶向HER2的单克隆抗体药物，其特点则是强化单克隆抗体对HER2阳性肿瘤细胞所介导的ADCC效应，用于与化疗药物联合使用[11]。
在单克隆抗体这条路上，又诞生了两种抗HER2药物研发方向。一种是曲妥珠单抗类似物，其安全性、效力与曲妥珠单抗相似，已获批的药物包括曲妥珠单抗-dkst、曲妥珠单抗-pkrb、曲妥珠单抗-dttb、曲妥珠单抗-qyyp和曲妥珠单抗-anns。另一种是单克隆抗体注射液，将药物以固定剂量组合通过皮下注射方式给药，以减轻患者静脉输注负担，已获批的药物为曲妥珠单抗-透明质酸酶-OYSK皮下注射液，以及帕妥珠单抗-曲妥珠单抗-透明质酸-zzxf皮下注射液。
图3：抗HER2药物的发展史[3]
与单克隆抗体不同，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是靶向HER2 细胞内催化激酶结构域的小分子，具备其独特优势。
以Tucatinib为例。高达50%的HER2阳性乳腺癌患者发生脑转移，曲妥珠单抗这类大分子抗体经血脑屏障（BBB）和血肿瘤屏障（BTB）渗透进中枢神经系统时会受到阻碍，而Tucatinib因分子小且活性强，可破解这一难题。对于已接受过抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者（包括脑转移患者）来说，Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨的联合治疗显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[12,13]。
其它已上市药物的TKI还有拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼。
恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和T-DXd则属于靶向HER2的ADC药物，同样对HER2阳性转移性乳腺癌患者（包括脑转移患者）具有可观的疗效[14,15]。ADC药物常被誉为“生物导弹”，依靠连接子将单克隆抗体与小分子细胞毒性药物共价结合。一旦ADC药物与肿瘤细胞表面抗原特异性结合，则被内化并释放毒性药物、诱导肿瘤死亡。另外，这些毒性药物还会被靶细胞释放到胞外，从而破坏周围其它没有高表达特异性抗原的肿瘤细胞，起到旁观者效应[16,17]。
当然，抗HER2药物的效果虽好，其治疗相关不良事件（AE）也不可忽视，如诱导心脏毒性、胃肠道毒性、肝毒性、血小板减少症、间质性肺病等。因此，在进行临床决策时，应尽量使得治疗获益最大化、毒性最小化。
抗HER2药物治疗中的耐药机制
尽管取得了这些成功，HER2阳性乳腺癌的临床治疗仍然不可避免地面临着一系列耐药性难题。
在HER2阳性乳腺癌中，编码HER2的基因扩增导致HER2过度表达，促使肿瘤细胞不受控制地增殖。而编码HER家族蛋白的基因发生突变同样会促进乳腺癌进展，且与治疗耐药相关。其中，HER2突变经常与HER3突变同时发生，导致细胞内PI3K–AKT 通路异常激活，因此抗HER2药物与PI3K抑制剂的联合使用被认为是解决这一耐药问题的潜在策略。
其它抗HER2药物治疗耐药机制还包括HER2抗原表位丢失或掩盖（可由黏蛋白4和CD44-透明质酸聚合体过表达所造成）、补偿性信号通路激活、HER2异质性。
图4：抗HER2药物的耐药机制[3]
另外，肿瘤微环境也与耐药性脱离不了关系，体现于其对曲妥珠单抗所介导的ADCC效应以及抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）效应的影响。ADCC是曲妥珠单抗发挥抗肿瘤活性的关键机制，然而在免疫抑制的肿瘤微环境中ADCC效果减弱。如果阻断HLA-G、PD-L1/PD1以解除免疫抑制作用，或可克服曲妥珠单抗治疗乳腺癌的耐药性。
HER2阳性乳腺癌的治疗新策略
纵使HER2阳性乳腺癌“诡计多端”，科学家们也在积极摸索、破解其弱点，并结合新兴技术、多方位角度来开发新的疗法。
前面讲述过，HER2与HER3通常共同形成异源二聚体，介导细胞内下游级联反应。目前，单克隆抗体的研究策略则是打算从HER3下手，利用靶向HER3的抗体来破坏HER2-HER3二聚体的形成（如Seribantumab、Patritumab）。同时，也可改造单克隆抗体以提高其介导的ADCC效应（如Lumretuzumab）。
TKI则是继续发挥其“身材”优势，以其能够穿透血脑屏障的特性，在HER2阳性转移性乳腺癌（包括脑转移）治疗中具有强大吸引力。例如正在开发的新药DZD1516，正是一种口服、可逆、可完全渗透血脑屏障的高选择性HER2小分子TKI。另外，已经在乳腺癌等多种实体瘤中发现HER2的致癌突变，未来靶向HER2的TKI或不再局限于HER2阳性乳腺癌，而是针对具有EGFR、HER2、HER3特定突变的晚期实体瘤（如奈拉替尼）。
近年来，ADC药物热度大升。鉴于恩美曲妥珠单抗和T-DXd的成功，目前有多种靶向HER2的ADC药物正在临床开发中，如Trastuzumab Duocarmazine、ARX788、Zanidatamab zovodotin、HER2-TTC，均处在不同临床试验阶段。已在中国获批用于治疗HER2阳性胃癌、尿路上皮癌的维迪西妥单抗（我国自主研发的ADC药物），也开展临床试验以评估在转移性乳腺癌中的效果。ADC药物的亮点在于能够巧妙利用连接子将小分子细胞毒性药物与靶向HER2的特异性抗体结合起来，实现将各个“组件”叠加在一起后达到更好的效果（可参考前文所述）。选择合适的细胞毒性药物以及抗体是一方面，连接子设计更是ADC药物研发过程中的重头戏[18]。
图5：几种靶向HER2的ADC药物正处于不同临床试验阶段[3]
在抗体工程技术的进展下，双特异性抗体也逐渐登上这片舞台。通过对抗体基因进行加工改造和重新装配，双特异性抗体可靶向同一抗原的两个不同表位，如KN026、Zanidatamab，靶向HER2的2个表位；也可同时靶向两个抗原，如Zenocutuzumab，同时靶向HER2和HER3。甚至双特异性抗体还可以一手靶向抗原，另一手靶向免疫检查点，从而引发免疫协同效应，这一应用会在后面进一步说明。
抗HER2药物“新人”还有靶向蛋白质降解药物，能够利用细胞内蛋白质降解途径直接降解靶蛋白。基于这一原理，新药ORM-5029将HER2特异性抗体（Pertuzumab ）与靶向GSPT1 蛋白的降解剂（SMol006）偶联在一起，形成抗体-蛋白降解剂偶联药物（AnDC），从而实现选择性地诱导表达HER2的肿瘤细胞死亡。
除了直接靶向HER2并抑制其功能外，科学家们也在想办法利用免疫系统来应对HER2阳性乳腺癌，主要思路包括与免疫检查点抑制剂（CPI）的联合使用、双特异性抗体、免疫刺激抗体偶联物（ISAC）、工程化毒素体（ETB）、CAR-NK细胞疗法或CAR-巨噬细胞疗法、癌症疫苗的研发。
比如刚才提到的双特异性抗体，一方面可以通过同时特异性结合于肿瘤细胞上的HER2以及免疫细胞表面的标志物，来将它们“拷”在一起，有助于免疫细胞激活后释放的细胞因子（TNF 、IFNγ等）裂解肿瘤细胞。另一方面，也可以像药物Cinrebafusp Alfa一样，凭借靶向HER2的部分将药物送至肿瘤微环境中，再依靠靶向T细胞上CD137的部分来改善T细胞耗竭、促进T细胞扩增。
图6：双特异性抗体可同时靶向癌细胞上的HER2以及T细胞上的CD3[3]
总体来说，得益于对HER2的深入了解，以HER2为靶点的治疗已经使得HER2阳性乳腺癌患者的生存率空前提高，当前用于标准治疗的药物包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂以及抗体偶联药物这三大类型。
而随着人们对耐药机制的认知提升、相关新兴技术的成功实现与进展，抗体偶联药物、双特异性药物等抗HER2药物的突破或将HER2阳性乳腺癌治疗引入新的时代，以达到更加精准、更加安全的目标。另外，如何合理将免疫系统利用起来，也为HER2阳性乳腺癌治疗策略带来新的思考。
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