抗肿瘤药物最早可以追溯到20世纪初，1949年首款获得FDA批准的化学治疗药物盐酸氮芥开启了抗肿瘤药物研发的时代。随后的几十年间，抗肿瘤新药虽然蓬勃发展，但癌症治疗手段仅局限于针对快速分裂细胞的系统治疗，而且通常具有较高毒性。

20世纪90年代末至21世纪初，靶向治疗的出现打破了这一僵局，它能利用癌细胞的遗传易感性，选择性地杀死癌细胞。1998年，抗HER2抗体曲妥珠单抗被批准用于治疗乳腺癌；2001年，BCR-ABL抑制剂伊马替尼被批准用于治疗慢性髓细胞白血病。这两项获批被认为开启了肿瘤精准治疗时代。

治疗方法的进步给肿瘤患者的预后带来了大幅度改善。1995-1999年间，美国所有癌症年龄调整死亡率为206/10万[1]，到了2014-2018年间这一数字已经下降到155.5/10万[2]。2016-2017年，癌症总死亡率降幅更是达到2.2%，是历史上下降幅度最大的一年，这部分得益于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）和其他新药获批对肺癌预后的改善[3]。

近期，《自然评论·药物发现》刊登了一篇综述[4]，总结分析了2000年至2022年间FDA批准的抗肿瘤产品，由此观察21世纪以来肿瘤领域的变化，并从中窥得肿瘤治疗未来的走向。

抗肿瘤药物获批的总体趋势

从2000年1月1日至2022年12月31日，FDA共批准了573项抗肿瘤适应证，分属206种不同的产品。依照肿瘤治疗产品的作用机制分三大类，其中50项属于细胞毒性药物，277项属于靶向药物，246项为靶向生物制剂。

FDA批准依照作用机制分类的肿瘤治疗产品概述

在这22年间，FDA批准率显著上升，从2000-2004年间的平均每年批准7.4项骤升至2017年11月-2022年10月期间的平均每年批准56项，增长率达757%。总的来看，这主要由2009年以后靶向药物和生物制剂的蓬勃发展引起，2000-2019年靶向药物的批准率略高于生物制剂，但在2020-2022年生物制剂的批准率已经高于靶向药物。

不过，这并不意味着有大量新药出现。2000-2004年间，平均每年获批了3.4个产品，2017年11月-2022年10月期间则每年为15.2个产品，增长447%，增长率相对稳定。每种不同产品平均每年的批准数量为1.4-2.1个，但单个产品的最大批准数量显著增长。

不同大类抗肿瘤药物获批的趋势分析

产品批准的数量和时间也因癌种的不同而有所差异。2014年后，乳腺癌、白血病和淋巴瘤是获批数量较多且持续有获批的癌种；脑癌和头颈癌则获批数量较少；皮肤癌和甲状腺癌在2010年后获批数量才有了0的突破；2015年后获批最多的则是肺癌、淋巴瘤、泌尿生殖系统肿瘤、乳腺癌和白血病。

2017年，FDA批准了首个不限癌种的新药，至今已经有7个产品拿到了8项批准，全部针对实体瘤。

疾病部位与批准数量及时间的关系

按照作用机制，所有三个大类的获批产品可以继续细分为31个类别。时至今日，激酶抑制剂获批了最多的新产品和适应证，且它仍然是新药的中坚力量。批准数量第二的免疫检查点抑制剂（ICIs）虽于2011年首次进入市场，但却迅速拿下了大量批准，其产品数量也高排第五位，足见过去11年间ICIs所产生的巨大影响。

抗肿瘤相关抗原（tumour-associated antigen, TAA）抗体产品数位列第二、批准数位列第三。类似激酶抑制剂，抗TAA抗体长期以来获批数都非常稳定。大多数类别产品数量和批准数量排名都比较相近，只有抗VEGF（R）抗体虽批准数排在第五，但产品数排在第十六。

至2000年后，有5个单独的产品拿下了12项或更多批准，它们分别是三种免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和阿替利珠单抗），一种抗VEGF（R）抗体（贝伐单抗），以及一种激酶抑制剂（伊马替尼）。没有细胞毒性药物批准数量超过6项。

总的来说，细胞毒性药物在早期占据核心，但如今靶向药物和生物制剂的主导地位更加明显。

不同产品类别在不同年份标记的批准总数

肿瘤的精准治疗时代

测序技术的进步和对癌症基因图谱的探索，促使了通过分子改变对癌症进行分类，也促使利用癌细胞易感性进行治疗的方法得以发展。基于存在或不存在某些遗传改变或表达蛋白的生物标记物也可能用于识别能够从特定治疗中获益的患者，肿瘤精准治疗时代到来了。

在所有获批产品中，97.4%具有明确的分子靶标。全部获批的206个产品中，共计83个分子靶点，大多数为单个基因编码的蛋白质（n=73），其他靶点还包括融合蛋白、蛋白复合物、氨基酸、肽、DNA等等。产品数量最多的靶点有EGFR、DNA、CD19和HER2（ERBB2）；获批最多的分子靶标有PD1、EGFR、BCR-ABL1融合蛋白，尤其是PD1（n=76）的批准超过了EGFR（n=30）的两倍。

该分析中的73个单基因编码蛋白质分子靶点分属12种类别，最常见的是跨膜信号受体、代谢物间转换酶和蛋白质修饰酶。根据Panther Pathway数据库可知，这73种靶蛋白参与了46个不同的通路，涉及最多的是血管生成、B细胞活化和PDGF信号通路。

这些靶蛋白虽然分属不同类别和通路，但之间也存在丰富的相互作用，这使得联合治疗方案成为可能。属于联合治疗适应症的187项获批中，80项是针对两种或两种以上不同的基因靶点。而两药联合最常见的途径是靶向T细胞耗竭信号通路（例如纳武利尤单抗和抗CTLA-4抗体伊匹木单抗联用）和肿瘤微环境（例如BRAF和MEK抑制剂联用）。

在所有的联合用药适应症的批准中，细胞毒性药物联合使用最为频繁（52%），其次是靶向生物制剂（43%），靶向药物联合使用频率较低，仅占23%。

单药和联合治疗适应症的批准占比和总数

从药物类别看，天冬酰胺消耗剂、微管抑制剂、抗VEGF（R）药物、抗TAA抗体、出核转运抑制剂、DNA损伤剂、放射性抗体等在联合疗法中使用较多；自体细胞疗法、双特异性抗体等均只获批了单药疗法的适应症。从疾病部位看，多发性骨髓瘤、结直肠癌、乳腺癌、脑癌和头颈癌中使用联合疗法更常见。

激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂和抗TAA抗体获批的联合用药适应证数量是最多的，分别有41、40和38项。激酶抑制剂常联用其他激酶抑制剂或抗雌激素；免疫检查点抑制剂主要联用其他免疫检查点制剂，也与抗代谢药物、化疗、DNA损伤剂、激酶抑制剂、微管抑制剂、抗TAA抗体、抗VEGF（R）药物联用；抗TAA抗体的联用适应证多与多种药物联用，最常见的是与DNA损伤剂和皮质类固醇联用。

不同类别药物联合治疗适应症的占比

38.9%肿瘤治疗产品的批准是针对生物标记物定义的人群，获批最多的生物标记物是HER2、EGFR、BRAF、HR（ER/PR）和费城染色体（产物为BCR-ABL蛋白）。生物标记物不一定是药物本身的靶点，也可能是用于定义肿瘤的分子亚型或参与分子靶蛋白相同的信号通路，常见的包括HER2、PD-L1和dMMR。

8项位点不可知的批准皆基于生物标记物，包括BRAF V600E突变、NTRK融合、RET融合、TMB＞10突变/兆碱基、MSI-H/dMMR。

不同生物标记物的批准占比和总数

肿瘤治疗的未来

未来的肿瘤治疗应当是什么样？对当下FDA获批信息的分析或许能够给我们答案。

从前文分析数据可见，自2004年以来，肿瘤治疗方法的创新几乎完全由新型靶向药物和生物制剂引领。尤其是免疫检查点抑制剂的迅速发展，大量PD-1/L1产品的出现从另一个角度来说，也使得科研力量集中到了这个较小的领域，重复的开发工作可能会导致其他潜在疗法研究的滞后。而这种“跟风开发”的风潮仍在继续，在未来我们或许需要重新评估它们的价值。

在免疫检查点抑制剂之外，还有很多有希望的新型治疗方法正在开发之中。自体细胞疗法在过去的6年中颇为亮眼。该类别共取得13项批准，仅2022年就获批4项；12项来自嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），均获批于2017年后。已获批的CAR-T产品均针对CD19或BCMA，但目前正在开发的新靶点还包括血液恶性肿瘤中的CD20（MS4A1）、CD22和CD123，以及实体瘤中的TAAs，HER2和GD2。

靶向新抗原，即肿瘤特异性抗原，也是一种有希望的新思路。新抗原可以存在于多个个体中，也可以是高度个性化的。前者为公共新抗原，也被称为共享新抗原，可以用于开发具有通用性的疗法；而针对后者为单个患者设计新抗原产品的研究也在进行中。目前正在开发的针对新抗原可以使用的方法有疫苗、细胞疗法和抗体。而如何识别新抗原，则依赖于对肿瘤和正常组织的测序，以及使用生物信息学工具来预测潜在的可用靶点。

另一个备受关注的领域则是使用新技术来重新评估此前的“不可成药”靶点，这些靶点普遍具有难以靶向的特征，比如本身为转录因子、通过蛋白质-蛋白质相互作用起效、或其结合位点的三维结构难以触及。

新技术的出现或许可以解决这些问题，例如分子胶、基于蛋白质组学的筛选、靶向或调节RNA。双特异性结构可同时针对两种蛋白质或表位，可靶向细胞-细胞或蛋白质-蛋白质相互作用，具有各种潜在的应用。此外，尚未阐明全部作用机制的药物可能会突然解决“不可成药”的问题。例如，在获批几十年后，人们才发现来那度胺等泛素连接酶调节剂能够通过邻近诱导方法降解转录因子IKZF1和IKZF3。近期，一些以前被认为是“不可成药”的靶点如KRAS和BCL-2，已经有成熟的靶向产品获批，MYC和p53将是下一个目标。

新疗法也让脑肿瘤和转移瘤治疗取得了突破。血脑屏障和血肿瘤屏障是治疗需要突破的物理屏障，目前开发的很多新方法正尝试改善跨越屏障的递送。

接下来再聊聊“不限癌种”疗法。针对特定生物标记物而非特定癌种的这种疗法，需要考虑的因素非常多，例如跨癌种的特定突变或耐药景观的差异，而生物标记物的可靠性也需要很多证据。但“不限癌种”药物的兴起，对于罕见肿瘤或常见肿瘤的罕见亚型药物研发是大大有利的，这些疾病常因患者人数不足而难以开展临床试验。“不限癌种”疗法为少数患者提供更多的治疗机会。

21世纪以来，让抗肿瘤药物研发加速的，是新的科研工具箱。人工智能和机器学习已经在肿瘤学的各个方面都有研究，例如在早期药物开发上，已经有了分子设计、蛋白质-蛋白质相互作用的计算机筛选和预测、癌症新抗原的预测和“老药新用”。其他的诸如早期癌症检测、疾病亚分类、治疗反应预测等方面，机器学习也已经有了大量使用。多样的大型公共数据库给人工智能方法奠定了最好的基础。

另一项能够带来多种可能性的新技术是基于CRISPR的基因工程，它能够高度特异性地编辑基因组和表观基因组，这可以用于模拟肿瘤基因组和表观基因组的改变，未来也可以直接应用于体内外的癌症治疗。

液体活检也是很有潜力的领域。循环肿瘤DNA（ctDNA）蕴含丰富信息且相较传统的组织活检侵入性更小。基于ctDNA的肿瘤学应用包括治疗产品开发、早期检测、基因组分析、伴随诊断、疾病负担监测、肿瘤进化分析、预后预测、耐药的早期识别等等。

进入21世纪以来，肿瘤治疗产品开发速度正在加快，靶向药物和生物制剂发展迅速，尤其是免疫检查点抑制剂，自2011年首个适应证获批以来，已经快速占据了一席之地；生物标志物的使用也在增加，且提供了跨癌种的新解决方案。许多有潜力的疗法和技术还有待开发，它们将在未来进一步改善癌症患者的预后。