泰格洞见

RO7122290 在晚期实体瘤患者中首次人体研究结果出炉！支持与免疫检查点抑制剂联用进行进一步临床评估

2023年07月04日

近期，《科学·转化医学》杂志发表了RO7122290在晚期或转移性实体瘤患者中的首次人体研究结果[1]。

 

为了增强免疫应答，研究将 RO7122290 与阿替利珠单抗联合使用，测试了剂量递增的 RO7122290 单药与 RO7122290 和固定剂量 1200mg 阿替利珠单抗联用对晚期或转移性实体瘤患者的安全性、药代动力学、免疫原性、药效学及抗肿瘤活性等数据。研究结果显示，接受治疗的患者外周血中T细胞增殖和活化增加，肿瘤内 CD8+T 细胞浸润增加，11名患者出现了完全或部分缓解。

 

检查点抑制剂（checkpoint inhibitor，CPI）的肿瘤免疫治疗已经在一定程度上改变了多种癌症治疗的格局。然而，免疫治疗依然面临着许多困难，超过80%符合条件的患者对 CPI 治疗没有反应或最终出现耐药[2]。为了改善患者对CPI治疗的反应，研究人员设计了靶向成纤维细胞活化蛋白α（FAP）和4-1BB激动剂（FAP-4-1BBL）组合的RO7122290。 RO7122290 是一种双特异性抗体融合蛋白，其携带分隔的三聚体 4-1BB 配体和 FAP 结合位点（Fab），可以在肿瘤内选择性地向免疫效应细胞提供共刺激信号。

 

在缺乏功能性抗肿瘤免疫反应的情况下，RO7122290 可能需要与其他药物联用来激活 T 细胞或 NK 细胞。在临床前模型中，RO7122290 联合抗 PD-L1 抗体阿替利珠单抗可以激活肿瘤反应性T细胞，并提供 4-1BB 共刺激信号，协同增强免疫应答[3]。

 

已有研究证实，4-1BB 激动剂与 PD-1/PD-L1 阻断剂的组合可以在小鼠模型中产生抗肿瘤反应[4]，并表现出初步的临床活性[5]。此次研究结果支持对RO7122290联合CPI进行进一步临床评估。

 

 

该研究为一项开放标签、多中心、多剂量的临床试验研究。2018年4月至2020年3月期间，共有115名符合条件的晚期或转移性实体瘤患者入组，常见肿瘤类型为非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌和间皮瘤。RO7122290 单药组患者（n=65）每周接受13种不同剂量（5-2000mg）静脉给药，联合用药组患者（n=50）接受 RO7122290 联合阿替利珠单抗治疗，其中 RO7122290 剂量为每周45-2000mg，共8种不同剂量，阿替利珠单抗为每3周1200mg固定剂量。每个队列至少包括3名可评估患者。

 

截止至2020年8月，80%（92/115）的患者因疾病进展（66%）或症状恶化（9%）而停止治疗。

 

CONSORT流程图

 

RO7122290 单药治疗的中位持续时间为50天（范围，1-530），联合治疗的中位持续时间为65天（范围，1-379）。安全性分析显示：约82%的患者出现至少有一种与治疗相关的不良事件，大多数不良事件为1-3级，少数患者出现4级或5级不良事件；73名患者死亡，其中65名死于疾病进展，另外8名患者与不良事件所致死亡相关；随着 RO7122290 剂量增加，其不良事件的分布未显示出明显的剂量相关趋势；RO7122290 单药或联合治疗均未确定其最大耐受剂量。

 

与治疗相关免疫介导的常见不良事件

 

药代动力学分析结果显示：RO7122290 血清浓度在注射结束后迅速达到最高峰，且浓度随剂量增加而增加；RO7122290 500mg单一给药时，Cmax 和 AUClast 在多个周期内呈积累状态；与阿替利珠单抗联合使用不会影响 RO7122290 的药代动力学；RO7122290 的消除呈非线性，其剂量增加会延长药物的半衰期。

 

免疫原性分析结果显示，在接受 RO7122290 抗药抗体（anti-drug antibody，ADA）评估的111名患者中，有21名（19%）呈ADA阳性，3名 ADA 阳性患者显示 RO7122290 血清清除率增加。联合阿替利珠单抗治疗的患者中有28%（14/50）表现出 ADA 阳性。

 

101名患者至少进行过一次基线后的肿瘤放射学评估，其中55名患者接受 RO7122290 单药治疗，46名患者接受联合治疗。45%的患者最佳总体反应（best overall response，BOR）为疾病稳定（SD，n=45），10%的患者出现完全缓解（CR，n=2）或部分缓解（PR，n=9）。接受联合治疗的患者表现出更多确认反应，确认反应始于治疗开始后的53-117天，持续时间为156-359天，且只在既往未接受过 CPI 的患者中观察到。

 

接受RO712290单药治疗（A）和联合治疗（B）

患者相对于基线时靶病变的最佳变化

 

通过免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）和免疫荧光（immunofluorescence，IF）染色对 FAP、4-1BB、PD-L1 等生物标志物的表达进行分析。观察结果显示，FAP 在肿瘤间质区域的覆盖区域在不同患者和不同种类肿瘤中存在显著差异。均未发现 FAP、4-1BB、PD-L1 的表达与临床反应之间有关联。

 

药效学评估显示，RO712290 单药及联合用药均引起患者外周T细胞活化和功能调节的变化。外周血样本中观察到可溶性 4-1BB 浓度增加，CD8+ 和 CD4+T 细胞增殖和 4-1BB 表达增加，这表明 RO7122290 成功介导了 4-1BB 的共刺激作用和强效 T 细胞的活化作用。通过肿瘤组织活检免疫组化分析观察到 CD8+T 细胞浸润增加，且有50%（2/4）接受单药治疗和53%（8/15）接受联合治疗患者的配对活检样本中显示 CD8+T 细胞浸润增加了2倍以上。

 

RO7122290单药和联合治疗诱导瘤内CD8+T细胞

浸润增加

 

RO7122290 与其靶标的药效学变化研究显示，治疗未使 FAP 表达产生显著变化。然而，治疗能够增加一部分患者 CD8+T 细胞和其他淋巴细胞亚群中的 4-1BB 表达。此外，RNA 测序分析发现治疗促进了与T细胞活化相关个体基因表达增加，表明 RO7122290 在肿瘤微环境中诱导了更多的淋巴细胞炎症反应。

 

为了进一步确定药物开发相关的预后和预测标志物，研究人员进行了多变量 Cox 分析，研究了基线生物标志物和多种临床特征与无进展生存期（progression-free survival，PFS）的潜在关联。根据之前的研究结果[6,7]，外周 IL-8 浓度、中性粒细胞与淋巴细胞比例等基线生物标志物与 PFS 呈负相关。而本研究未观察到外周基线 CD8+4-1BB+ 和 CD4+4-1BB+T 细胞浓度与 PFS 或反应之间有关联，也未发现药物靶标的基线 mRNA 表达与病灶直径总和的最佳变化之间有关联。

 

总的来说，在这项1期研究中，RO7122290 表现出可接受的安全性，并伴有诱导 ADA 形成的中度风险。全面的药效学分析证实了 RO7122290 预设的作用机制，支持选择250mg QW 的剂量进行扩展研究。RO7122290 与阿替利珠单抗联合使用时表现出一定的临床活性，但主要限于未接受过 CPI 治疗的癌症患者。

 

同时，一项 RO7122290 与 Cibisatamab 联合用药用于评价其在晚期结直肠癌中治疗潜力的1b期临床研究目前正在进行中。这些研究将为 RO7122290 的进一步开发提供参考。

 

参考文献：

  1. Melero I, Tanos T, Bustamante M, et al. A first-in-human study of the fibroblast activation protein–targeted, 4-1BB agonist RO7122290 in patients with advanced solid tumors[J]. Science translational medicine, 2023, 15(695): eabp9229.

  2. Choi Y, Shi Y, Haymaker C L, et al. T-cell agonists in cancer immunotherapy[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2020, 8(2).

  3. Etxeberria I, Glez-Vaz J, Teijeira Á, et al. New emerging targets in cancer immunotherapy: CD137/4-1BB costimulatory axis[J]. ESMO open, 2019, 4: e000733.

  4. Li Z, Yang G, Zhou S, et al. 34th annual meeting & pre-conference programs of the society for immunotherapy of cancer (SITC 2019): part 2[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2019, 7(1): P501.

  5.  Tolcher A W, Sznol M, Hu-Lieskovan S, et al. Phase Ib Study of Utomilumab (PF-05082566), a 4-1BB/CD137 Agonist, in Combination with Pembrolizumab (MK-3475) in Patients with Advanced Solid TumorsUtomilumab Plus Pembrolizumab in Advanced Solid Tumors[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(18): 5349-5357.

  6. Schalper K A, Carleton M, Zhou M, et al. Elevated serum interleukin-8 is associated with enhanced intratumor neutrophils and reduced clinical benefit of immune-checkpoint inhibitors[J]. Nature medicine, 2020, 26(5): 688-692.

  7. Yuen K C, Liu L F, Gupta V, et al. High systemic and tumor-associated IL-8 correlates with reduced clinical benefit of PD-L1 blockade[J]. Nature medicine, 2020, 26(5): 693-698.