《药品注册管理办法》新修订将给新药临床试验带来哪些新机遇和新挑战
泰格医药注册和药政事务团队
2020年4月
经过前后共计六次公开征求意见，分别是2014年、2016年和2017年三年三次和2019年末三个月三次，新修订《药品注册管理办法》于2020年3月30日发布，并将于2020年7月1日起施行。届时，2007年开始执行的《药品注册管理办法》同时废止。这是近13年来第一次修订，更是变化非常大的一次修订。不仅为配合2019年12月1日起施行的《药品管理法》和《疫苗管理法》落地、也为适应进行中的药品审评审批制度改革、医药行业快速发展的需求和促进公众健康的需求。
多项临床试验相关内容首次写进《药品管理法》
“自受理临床试验申请之日起六十个工作日内决定是否同意并通知临床试验申办者，逾期未通知的，视为同意”写进了《药品管理法》，在立法层面限定了临床试验审批的最长时限。这是《药品管理法》纳入的唯一的工作时限要求，曾经是加入全球同步开发最大的时间障碍，在立法层面清除了。
能实现六十个工作日的默示许可重要的前提条件至少有两条：一是递交新药首次临床试验申请前的沟通交流，二是临床试验过程中的叫停机制，都首次写进了《药品管理法》，“ 第二十七条 国务院药品监督管理部门应当完善药品审评审批工作制度，加强能力建设，建立健全沟通交流、专家咨询等机制，优化审评审批流程，提高审评审批效率” ， 和“第二十二条 药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的，临床试验申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，并向国务院药品监督管理部门报告。必要时，国务院药品监督管理部门可以责令调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验。”
对于临床试验，首次写进《药品管理法》的还有保护受试者权益的伦理审查和知情同意，要求伦理审查过程独立、客观、公正；向受试者或者其监护人如实说明和解释临床试验的目的和风险等详细情况，取得受试者或者其监护人自愿签署的知情同意书。独立性是很重要的要求之一，伦理委员会的审查不再依赖临床试验的行政许可，而是有了法律依据。换句话说，临床试验的行政许可与伦理委员会审查，时间顺序怎么安排，申办者可以根据具体情况具体把握。
《药品注册管理办法》中有关临床试验的相关内容梳理
关于临床试验申请审批实施等，《药品注册管理办法》列明了诸多具体要求。
申请首次临床试验的许可
- 六十个工作日默示许可，递交申请前需要沟通咨询，申报资料准备充分避免发补占用时间。
提交分期临床试验的方案
- 已有获准药物临床试验，后续分期药物临床试验开展前，相应的药物临床试验方案需经伦理委员会审查同意后，在药审中心网站提交相应的药物临床试验方案和支持性资料。也就是说，后续分期不需要申请新的行政许可了。
提交临床试验期间的报告
- 研发期间安全性更新报告原则上应当每年提交一次，于药物临床试验获准后每满一年后的两个月内提交。药审中心也可根据审查情况，要求调整报告周期。
- 对于试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息，申办者应当按照相关要求及时向药审中心报告。药审中心可以根据安全性风险严重程度，要求申办者采取调整临床试验方案、知情同意书、研究者手册等加强风险控制的措施，必要时可以要求申办者暂停或者终止临床试验。
- 药审中心2019年11月8日发布了《研发期间安全性更新报告要求及管理规定》征求意见稿。
申请增加适应症的批准
- 已获准开展的药物临床试验，拟增加适应症以及与其他药物联合用药的，需提出新的临床试验申请，获得批准后开展。
提交年报或补充申请临床试验期间的变更
- 药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者新发现，申办者要充分评估。不影响受试者安全的，可以直接实施并在药物研发期间安全性更新报告中报告；可能增加受试者安全性风险的，应当向药审中心提出补充申请。
暂停或终止临床试验的八种情形
- 药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的，申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，并向药审中心报告。有下列情形之一的，要求申办者调整临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验：
-
- 伦理委员会未履行职责的
- 不能有效保证受试者安全的
- 申办者未按照要求提交药物研发期间安全性更新报告的
- 申办者未及时处置并报告可疑且非预期严重不良反应的
- 有证据证明研究药物无效的
- 临床试验用药品出现质量问题的
- 药物临床试验过程中弄虚作假的
- 其他违反《药物临床试验质量管理规范》的情形
- 药物临床试验中出现大范围、非预期的严重不良反应，或者有证据证明临床试验用药品存在严重质量问题时，申办者和药物临床试验机构应当立即停止药物临床试验；药监部门依职责可以责令调整临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验。
- 参考国外相关管理及技术要求，结合国内药品监管现状，药审中心于2019年11月13日发布了《药物临床试验过程中一般风险管控及责令暂停、终止工作程序》征求意见。
- 通过补充申请批准后可恢复已暂停的临床试验，对于终止的临床试验，只能重新提出申请。
临床试验许可有效期依然是三年
- 自批准之日起，三年内未有受试者签署知情同意书的，药物临床试验许可自行失效。
登记和公开临床试验
- 在开展药物临床试验前在药物临床试验登记与信息公示平台登记药物临床试验方案等信息并及时更新。
- 药审中心于2019年11月8日发布了《药物临床试验登记与信息公示管理制度》征求意见稿，对登记和公示等登记主体责任，登记条件和范围，登记原则和方式，首次提交和信息更新时限等都有明确规定。
对临床试验施行按需核查、延伸检查、有因检查和日常监督检查
- 目的是核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制和生产过程的合规性、数据可靠性等，对研制现场和生产现场开展核查，以及必要时对药品注册申请所涉及的供应商或者其他受托机构开展的延伸检查。
- 基于风险，根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，药审中心决定是否开展研制现场核查。
- 在审评过程中，发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报等，需要现场检查核实的，药审中心启动有因检查。
- 药品注册核查启动的原则、程序、时限和要求将由药审中心起草并公布；核查实施的原则、程序、时限和要求将由核查中心起草并公布。
- 省、自治区、直辖市药监部门对辖区内药物药物临床试验机构等遵守药物临床试验质量管理规范等情况进行日常监督检查，监督其持续符合法定要求。国家局根据需要对药物临床试验机构等研究机构监督检查。
药物临床试验期间申请药品加快上市注册的突破性治疗药物程序
申请条件：
- 用于防治严重危及生命的疾病或者严重影响生存质量，且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有充分证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等。
支持政策：
- 药物临床试验的关键阶段向药审中心提出沟通交流申请。
- 将阶段性研究资料提交药审中心，药审中心对下一步研究方案提出意见或者建议。
- 符合条件的，可以申请附条件批准和优先审评审批程序。
药物临床试验期间申请附条件批准程序
申请条件：
- 治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的。
- 公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的。
- 应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国务院卫生健康主管部门认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。
支持政策：
- 就附条件批准上市的条件和上市后继续完成的研究工作等与药审中心沟通交流，经沟通交流确认后提出药品上市许可申请。
- 符合附条件批准要求的，在药品注册证书中载明附条件批准证书的有效期、上市后需要继续完成的研究工作及完成时限等相关事项。
对临床试验机构要求
- 以注册上市为目的的临床试验需要在具备相应条件并按规定进行备案的药物临床试验机构进行。
- 将对药物临床试验机构建立药品安全信用档案。
- 接受日常监督检查。
审批结束前申诉技术内容争议
- 药品注册期间，对于审评结论为不通过的，药审中心应告知申请人不通过的理由，申请人可以在十五日内日内向药品审评中心提出异议。药品审评中心结合申请人的异议意见进行综合评估并反馈申请人。
- 申请人对综合评估结果仍有异议的，药审中心按照规定在五十日内组织专家咨询委员会论证，并综合专家论证结果形成最终的审评结论。
- 药审中心于11曰26日发布了《药品注册审评结论争议解决程序》征求意见稿。争议解决是审评程序的重要环节，药审中心在审评过程中加强与申请人之间的沟通交流，有效化解争议技术问题。
讨论
新修订《药品管理法》和《药品注册管理办法》给新药临床试验带来的新机遇和新挑战
先谈谈机遇，临床试验审批最长时限在法律和部门规章层面的保障，依然是最亮最大的改变。新药临床试验申请审评审批过程中的沟通交流和专家咨询等制度的进一步完善，尊重新药研发需要探索的自然规律，将在很大程度上助力新药研发。临床试验申请实施过程中遇到的常见情形是更新报告还是申请审批，都有了比较清晰的路径。现场核查和注册检验与技术审评并行，药物临床试验期间突破性治疗药物程序和附条件批准程序都将加快药品上市注册进程。
再谈谈挑战，临床试验审批加快了，那么，风险怎么控制？受试者权益如何保护？新规定对合规提出了更高的要求，明显加强了过程监管，从更新报告到申请审批，从按需检查、到延伸检查再到有因检查，直至必要时暂停甚至终止临床试验，还有登记和公开等等，都需要我们落实在日常工作之中。还有法律责任，不论药品注册造假、未遵守药物临床试验质量管理规范、未经批准或备案开展临床试验、临床试验发现问题处置不当还是未按规定提交或申请变更等违规行为、《药品管理法》都有相应的处罚。
对于新药临床试验的新机遇和新挑战有哪些，您是不是也有自己的新考虑？笔者抛砖引玉，谨供大家讨论。
写到这里，不由想起几个月前审评机构、研究机构、制药企业和合同研究组织等一起讨论的ICH《E8（RI）：临床研究的一般考虑》的场景。质量源于设计，前瞻性识别关键质量因素和风险，通过设计予以预防和控制，并建立一个参与各方开放沟通交流的文化氛围，便于相关各方形成共识， 将更有利于提高新药研发的质量和效率并取得成功，最终造福患者。
