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多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞疾病，其特征是骨髓中克隆性浆细胞的增殖，通常伴有血清或尿液中可检测到的单克隆免疫球蛋白的分泌。多发性骨髓瘤的临床表现非常隐匿，早期无明显特异性症状，后期临床表现复杂多样。

在过去几年中，蛋白酶体抑制剂、免疫抑制剂、单克隆抗体以及CAR-T细胞疗法等新型药物的使用，加上自体干细胞移植和支持性治疗的进步，大大提高了患者的反应率和总生存期。

01 临床表现-CRAB

多发性骨髓瘤的典型临床症状"CRAB"包括高钙血症(Hypercalcemia)，肾功能损害(Renal insufficiency)，贫血(Anemia)，骨病(Bone disease)。由于四个症状的英文可缩写成CRAB，多发骨髓瘤也被称为"螃蟹病"。

02 MM的病程演变

CRAB症状的有无决定了患者是否需要立即接受治疗。若患者出现CRAB症状之一，且血清M蛋白≥30 g/L或骨髓单克隆浆细胞比例≥10%，则可确诊为多发性骨髓瘤。对于无CRAB症状的患者，根据血清M蛋白和浆细胞比例可以进一步划分为MGUS（意义未明单克隆免疫球蛋白增多症）和SMM（冒烟型骨髓瘤）。

几乎所有MM患者均由无症状的癌前阶段演变而来，因此MGUS和SMM虽未出现明显临床症状，但仍需长期密切随诊观察，其中HR-SMM（高危冒烟型多发性骨髓瘤）推荐注册参加临床试验，通过早期干预缓解疾病进程。

来源：https://www.myeloma.org/what-are-mgus-smm-mm

[What Are MGUS, Smoldering Multiple Myeloma, and Active Myeloma?]

03 临床检查项目

与实体瘤不同，隶属于血液瘤的多发性骨髓瘤缺乏实体病灶，其诊断过程涉及众多检查项目。从血常规、蛋白电泳、骨髓细胞学涂片、免疫组化等基本检查项目，到多参数流式细胞术、荧光原位杂交、PET‑CT等协助诊断分层的高级检测手段。

这些检查不仅有助于确诊疾病，还为后续的治疗方案制定、疾病阶段划分、可测量指标计算和预后预测提供了所需的基线数据。

来源：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01162-7

[Prognostic and predictive biomarker developments in multiple myeloma]

04 治疗方案：NDMM & RRMM

在多发性骨髓瘤的临床研究中，NDMM（新诊断多发性骨髓瘤）与RRMM（复发难治性多发性骨髓瘤）作为两大重要研究方向，其临床试验方案各具特色。

对于NDMM患者，通常根据患者是否适合接受ASCT（自体干细胞移植）治疗，制定了不同的治疗路径。适合ASCT移植的患者，常规治疗方案涵盖诱导、移植、巩固（视情况而定）和维持四个阶段，可在试验中分阶段进行分析评估。而对于不适合ASCT的患者，若诱导方案有效，则建议持续使用至最大疗效后进入维持阶段治疗。

对于RRMM患者的治疗，需按照既往疗程的耐药情况分类制定治疗方案，同时谨慎权衡疗效与风险以及对患者生活质量的影响。

05 CAR-T细胞疗法与热门靶点

在众多新型疗法中，CAR-T细胞治疗以其独特的疗效脱颖而出。针对多发性骨髓瘤的特殊靶点BCMA（B细胞成熟抗原），CAR-T细胞的几项试验已经显示出高质量的反应，包括在接受过大量预处理的患者中达到MRD阴性。对于RRMM患者，BCMA的CAR-T细胞的总体客观缓解率（ORR）可以达到95%以上（NCT03548207）。

此外，多发性骨髓瘤仍存在许多潜在靶点，包括CD19、CD38、CD138、SLAMF7、GPRC5D等，围绕这些靶点的临床试验正在迅速增加。

来源：https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(21)00057-0/

[CAR T-cell therapy for multiple myeloma: state of the art and prospects]

06 临床试验主要终点

对于多发性骨髓瘤的临床试验，尤其是针对NDMM的研究，目前普遍采用PFS作为主要终点。然而要获得足够的生存数据需要长时间的随访。而在多发性骨髓瘤的治疗中，每条治疗线会失去15%-35%的患者，这促使研究者寻求更为高效、客观的早期试验终点来预测长期预后。

07 MRD

微小残留病灶（MRD）作为一个新兴的生物标志物，正逐步成为MM临床审批的新选择。MRD方法指的是研究人员在患者的骨髓或其它身体部位中寻找恶性克隆的痕迹，多发性骨髓瘤中阈值通常设定为10-5，即105个有核细胞中可检测到少于1个克隆性浆细胞则将患者归类为MRD阴性。

现行的IMWG标准在达到≥CR的患者中进行MRD评估，因此MRD阴性也被视作治疗效果达到深度响应的标志。目前，MRD已被广泛应用于多发性骨髓瘤临床试验的探索性终点和次要终点评估中。

在今年的第3场肿瘤咨询委员会（ODAC）讨论会上，FDA的肿瘤学专家全票通过，支持将MRD作为多发性骨髓瘤药物加速批准的替代终点，其能否支持常规批准还有待后续的进一步观测。

[April 12, 2024 Meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee- Sylvester Presentations]

[April 12, 2024 Meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee- I2TEAMM Presentations]

April 12, 2024 Meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee Meeting Announcement - 04/12/2024 | FDA

来源：https://www.myeloma.org/blog/dr-duries/odac-unanimously-in-favor-mrd-testing-early-endpoint-myeloma

08 IMWG疗效评估与应用

在多发性骨髓瘤的临床试验中，疗效数据的准确评估对于指导治疗决策和评估新药效果至关重要。由于独立审查委员会（IRC）存在审查成本高、数据延迟等不足，而研究中收集的实验室数据和成像数据非常明确，可直接用于编程逻辑。

因此基于IMWG标准所衍生的算法对疗效数据进行编程计算，利用检测数据推导患者在IMWG标准下所能达到的临床反应，进行时间点反应评估，其最终得到的疗效数据集在临床试验中可作为IRC评估的前瞻性验证和临时替代。

为了全面系统地评估MM患者的治疗反应，临床试验中需要收集并整理大量的实验室检测数据、浆细胞瘤数据和骨病变信息。这些数据经过梳理推导后，形成分析数据集（ADaM），为后续的数据分析和疗效评估提供基础。

Step 1 实验室检测

实验室检测数据是评估MM患者疗效的重要指标之一。在临床试验中，需要定期收集患者的血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、尿蛋白电泳、尿免疫固定电泳、血清游离轻链等关键指标的数据。这些数据将直接用于算法计算，得出患者的治疗反应情况。

Step 2 浆细胞瘤

浆细胞瘤数据包括可测量病变、新病变（计算总面积）和不可测量病变等。这些数据主要用于评估患者的肿瘤负荷和疾病进展情况。

Step 3 骨病变信息

骨病变是MM患者的常见症状之一，其严重程度和进展情况对于评估患者疗效具有重要意义。在临床试验中，需要收集患者的骨病变信息，包括病变部位、数量、大小等。这些信息将与其他实验室测试数据和浆细胞瘤数据一起，用于推导患者的治疗反应。

Step 4 数据重组与插补

为了得到每个受试者在每个日期/访视的完整观察结果，需要对收集到的数据进行重新组织。这包括合并实验室测试数据、浆细胞瘤数据和骨病变信息，以形成统一的ADaM。对于某些非定期进行的检查（如骨髓活检），也可通过数据插补来确保ADaM中数据的完整性和连续性。

Step 5 反应推导与时间点评估

基于重新组织后的ADaM，可以进一步推导患者的治疗反应。这包括根据IMWG评估标准判断患者的完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）等状态，并计算从基线变化、基线百分比变化、最低值和最低值百分比变化等关键指标。这些结果将用于支持所需参数的分析，并为临床试验的决策过程提供重要依据。

[International Myeloma Working Group (IMWG) Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma]

来源：https://www.myeloma.org/resource-library/international-myeloma-working-group-imwg-uniform-response-criteria-multiple

撰稿｜戴蕴晨

校审｜张玥衍顾诗怡吴铃铃

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