泰格洞见 | 泰格医药

科学家们在寻找致病基因的研究中发现，疾病并非由某个基因单独引起的，而是各基因之间相互作用的结果。这些关键基因在调控细胞生长，细胞周期和DNA复制等方面起特定作用。

随着越来越多的基因序列编码得到了破解，以及生物医学技术的不断成熟和突破，大量的细胞和基因疗法（Cell and Gene Therapy, CGT）药物研发进入临床阶段，CGT产品陆续获批走向市场，这一技术将为患者、研究者和临床试验行业带来怎样的全新治疗思路？

近日，泰格医药主办了“免疫基因及细胞治疗”主题沙龙，邀请多位临床专家、科学家及制药企业嘉宾围绕着CAR-T疗法、干细胞疗法和基因疗法等的创新产品，探讨CGT产业的研究热点与发展趋势。

CGT：新一代精准疗法

长江后浪推前浪，传统细胞免疫治疗的局限性推动细胞治疗与基因治疗相结合发展，生成新一代CGT疗法，为治疗、预防或治愈疾病提供新的可能性。在临床适应症方面，CGT领域以肿瘤和罕见病为主，逐渐向神经系统、代谢疾病等领域拓展。

北京大学第三医院血液科主任景红梅教授系统地为我们介绍了血液肿瘤的免疫治疗，她表示：肿瘤微环境（TME）在肿瘤恶性进展、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥着作用。一些免疫细胞如：T细胞、B细胞、NK细胞等的分型和数量，都和免疫治疗预后有着重要关系。CAR-T疗法可以帮助调节免疫微环境，通过提取患者自身的T细胞，在体外进行培养扩增、活化或基因修饰，使这些T细胞具备识别和攻击特定癌细胞的能力。经过改造后的T细胞被重新注射回患者体内，借助其增强的免疫反应来消灭癌细胞。目前CAR-T疗法已在B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤得到应用，通过改善患者的免疫功能，获得新的治愈机会。

中国医学科学院血液病医院GCP病房主任齐军元教授与我们分享了CGT药物的研发趋势。他指出：除血液系统肿瘤外，CAR-T疗法目前在自身免疫性疾病也展现了卓越的疗效，例如系统性红斑狼疮和系统性硬化症等。基因治疗在遗传性血液病中取得了惊人的效果，例如血友病和地中海贫血等。相信CGT疗法也会在治疗其它一些慢性病和单基因遗传病上有着无限潜力，有望实现无持续用药条件下的长期缓解。面对新兴的CGT药物，传统的定量药理学方法已不再适用。需要建立倚重于药效参数为主的定量药理，及用药指导原则。

针对CGT产品的研发及申报策略

和任何创新性药品一样，CGT产品从早期研发到成功上市需要经历多个阶段，每个阶段都存在极其复杂的不确定性，面临着诸多挑战。

在研发对策方面，泰格医药高级副总裁首席医学官陈霞博士先与我们分享了基因治疗的概况和监管参与情况。纵观基因治疗历史，两款早期基因治疗药物都遭遇了瓶颈，由于无法持续表达基因或繁琐的注射流程以及高价等原因选择退市。近年来，各国获批的基因药物逐步增长，全球已上市54款基因治疗药物，FDA获批率高居第一，主要为体内基因治疗（溶瘤病毒、基于载体的基因治疗、基因沉默疗法等）、体外基因治疗（CAR-T等）、小核酸药物等。

陈霞博士表示：我们在遵从药物研发的共性问题和一般规律的同时，也需要加强关注CGT的特殊性。基因治疗的研发延续了传统策略——先探索剂量，后确定人群。可因为基因试验在动物模型中表达环境与人体不同，往往临床前剂量难以外推到临床，并缺乏有规律的剂量-效应关系。另外由于基因治疗是内源性物质，相较于传统临床，对于特殊人群的研究可以适度简化。而预存抗体影响、基因疗效长期变化、载体PK特征、对抗AE的免疫抑制治疗等方面，值得我们在临床阶段重点关注并探索。

在非临床研究方面，方达医药中国副总裁石榴为我们讲解了CGT产品在IND申报中的关键问题。由于CGT产品之间的固有差异，所以没有适用于所有产品的标准非临床方案。在细胞治疗产品开发过程中，应最大限度符合GLP法规。关键要点包括使用的制剂应与临床应用的制剂一致、考虑使用两种动物种属进行研究、关注产品的免疫原性和免疫毒性、以及确保给药途径与临床相同。此外，非临床研究设计应注重动物模型的选择和实验设计的合理性，同时需考虑产品特性和申报需求。在非临床阶段还需要做一些特殊安全性的观察，关注由工艺引起的毒性问题，监测脱靶毒性、致瘤性等风险，确保产品安全有效。

在注册申报方面，泰格医药注册经理崔玲玲进行主题为“细胞治疗产品中美双报和CMC关注点”的分享。以细胞治疗的产品类型和全球申报现状为切入点，详细介绍了细胞治疗产品中美申报的不同注册流程。并分别以CAR-T和干细胞为例分享CMC关注点。CAR-T产品的起始原材料需分别满足中美监管的要求，尤其需关注病原微生物的筛查；关注质粒和病毒生产时的建库和全面质控；关注制剂的质量控制和研究。干细胞产品需关注供者筛查，生产过程中应尽量避免使用动物源性材料，应建立细胞库并规范开展保存和传代稳定性研究等。

积极尝试药物转化，多方合作开发

CGT疗法会带动整个医疗行业向前极大迈进，临床应用潜力巨大，有望成为未来新药发展的主流方向之一。

同时也对相关的研究、生产制造等各个环节提出了更高要求。为解决临床开发过程中的困难和挑战，泰格医药组建了专业的CGT团队，可根据试验设计及客户需求，提供综合的CGT类药物研发解决方案。

依托于创新药一体化研发服务平台，泰格医药专业的 CGT 解决方案可提供从临床前超级细胞供体库筛选服务、CMC、药效模型探索、药理毒理、GLP 安评中心、注册、医学、运营、数统、PV、MM、SMO、CGT 特殊检测项目中心实验室等在内的一体化、专业化服务，并可根据需求，为研发机构提供定制化的、顾问式的项目立项策略规划等专业服务，以高效、优质的方式加速 CGT 产品临床开发和上市进程。

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