作者：常建青，泰格医药药政法规事务副总裁
文章来源：《中国医药报》
2020年5月
现行的《药物临床试验质量管理规范》（GCP）施行近17年后，新版《药物临床试验质量管理规范》于4月26日发布，将于2020年7月1日起正式施行。
新版GCP兼顾全球监管环境中日益多样化的临床试验的复杂性、质量设计关键因素等颇具前瞻性的内容，主要体现在不仅框架和内容上与ICH E6 (R2)高度协同，更是考虑了ICH E6 (R3)最新思路、ICH E3 临床研究报告的结构与内容、 ICH E8（R1）临床研究的一般考虑和E17 多地区临床试验计划与设计的总体原则。此外，也纳入了数字化新技术工具的应用等。
GCP修订从原9000余字增加到24000余字，其中8500余字，即约三分之一是谈申办者。实施临床试验默示许可制后，临床试验受试者权益保护和风险防控的重要性凸显出来。新版GCP厘清了申办者的相关责任，同时明确细化了申办者作为临床试验质量和可靠性的最终责任主体，需要建立质量管理体系，基于风险进行质量管理，加强质量保证和质量控制，建立独立数据监查委员会，开展基于风险评估的监查和稽查等。
建立质量管理体系并基于风险进行质量管理
新版GCP强调，临床试验的质量管理体系应当覆盖临床试验的全过程。
- 建立涵盖临床试验全过程质量管理体系，包括设计、实施、记录、评估、结果报告和文件归档。
- 履行管理职责，根据需要建立临床试验的研究和管理团队，指导、监督临床试验实施。
- 试验方案制定时明确保护受试者权益和安全以及保证临床试验结果可靠的关键环节和数据。
- 从系统和临床试验两个层面识别影响到临床试验关键环节和数据的风险。
- 评估现有风险控制下发生差错的可能性及对保护受试者权益和安全，以及数据可靠性的影响和被监测到的程度。
- 识别可减少或者可被接受的风险，体现在试验方案的设计和实施、监查计划、各方职责明确的合同、标准操作规程的依从性，以及各类培训。
- 预先设定质量风险的容忍度，考虑变量的医学和统计学特点及统计设计，以鉴别影响受试者安全和数据可靠的系统性问题。超出质量风险的容忍度时，评估是否需要采取进一步的措施。
- 临床试验期间记录质量管理，并及时与相关各方沟通，促使风险评估和质量持续改进。
- 结合临床试验期间的新知识和经验，定期评估风险控制措施，以确保现行质量管理的有效性和适用性。
- 在临床试验报告中说明所采用的质量管理方法，并概述严重偏离质量风险的容忍度的事件和补救措施。
新版GCP规定，申办者委托合同研究组织应当符合以下要求。
- 负责制定、实施和及时更新有关质量保证和质量控制系统的标准操作规程，确保临床试验的实施、数据的产生、记录和报告均遵守试验方案、本规范和相关法律法规。
- 临床试验和实验室检测的全过程需严格按照质量管理标准操作规程进行。数据处理的每个阶段均有质量控制，以保证所有数据可靠，数据处理过程正确。
- 所有参加临床试验的相关单位签订合同，明确各方职责。
- 各相关单位签订的合同注明申办者的监查和稽查、药品监督管理部门的检查可直接去到试验现场，查阅源数据、源文件和报告。
新版GCP规定，申办者委托合同研究组织应当符合以下要求。
- 可以将其临床试验的部分或者全部工作和任务委托给合同研究组织，但申办者仍然是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，监督合同研究组织承担的各项工作。合同研究组织应当实施质量保证和质量控制。
- 委托给合同研究组织的工作应当签订合同。合同中应当明确委托的具体工作以及相应的标准操作规程；确认被委托工作执行标准操作规程；对被委托方的书面要求；被委托方需要提交给申办者的报告要求；与受试者的损害赔偿措施相关的事项；其他与委托工作有关的事项。合同研究组织如存在任务转包，应当获得申办者的书面批准。
- 对申办者的要求，适用于承担申办者相关工作和任务的合同研究组织。
- 指定有能力的医学专家及时对临床试验的相关医学问题进行咨询。
- 选用有资质的生物统计学家、临床药理学家和临床医生等参与试验设计、制定统计分析计划、分析数据、撰写试验总结报告等。
对于申办者在试验管理、数据处理与记录保存中应当符合的要求，新版GCP作了详细规定。
- 选用有资质的人员监督临床试验的实施、数据处理、数据核对、统计分析和试验总结报告的撰写。
- 建立独立的数据监查委员会，以定期评价临床试验的进展情况，包括安全性数据和重要的有效性终点数据。独立的数据监查委员会可以建议是否可以继续实施、修改或者停止临床试验。
- 使用的电子数据管理系统，应当通过可靠的系统验证，符合预先设置的技术性能，以保证试验数据的完整、准确、可靠，并保证在整个试验过程中系统始终处于验证有效的状态。
- 电子数据管理系统应当具有完整的使用标准操作规程，覆盖电子数据管理的设置、安装和使用；标准操作规程应当说明该系统的验证、功能测试、数据采集和处理、系统维护、系统安全性测试、变更控制、数据备份、恢复、系统的应急预案和软件报废；标准操作规程应当明确使用计算机化系统时，申办者、研究者和临床试验机构的职责。
- 计算机化系统数据修改的方式应当预先规定，其修改过程应当完整记录，原数据，包括稽查轨迹、数据轨迹和编辑轨迹应当保留；电子数据的整合、内容和结构应当有明确规定，以确保电子数据的完整性；当计算机化系统出现变更时，如软件升级或者数据转移等，确保电子数据的完整性。
- 若数据处理过程中发生数据转换，确保转换后的数据与原数据一致，和该数据转化过程的可见性。
- 保证电子数据管理系统的安全性，未经授权的人员不能访问；保存被授权修改数据人员的名单；电子数据应当及时备份；盲法设计的临床试验，应当始终保持盲法状态。
- 使用受试者鉴认代码，鉴别每一位受试者所有临床试验数据。
- 保存临床试验数据，有些参加临床试验的相关单位获得的其他数据，也应当作为申办者的特定数据保留在临床试验必备文件内。
- 暂停或者提前终止实施中的临床试验，应当通知所有相关的研究者和临床试验机构和药品监督管理部门。
- 转移试验数据所有权，需符合相关法律法规的要求。
新版GCP规定，申办者选择研究者时应当符合以下要求。
- 研究者均应当经过临床试验的培训、有临床试验的经验，有足够的医疗资源完成临床试验。
- 涉及医学判断的样本检测实验室，应当符合相关规定并具备相应资质。临床试验中采集标本的管理、检测、运输和储存应当保证质量。
- 提供试验方案和最新的研究者手册，并应当提供足够的时间让研究者和临床试验机构审议试验方案和相关资料。
- 临床试验前，明确各方职责并在签订合同，明确试验各方的责任、权利和利益，以及各方应当避免的、可能的利益冲突。
新版GCP对试验用药品的制备、包装、标签、编码、供给和管理等也都作了明确要求。
- 试验用药品的制备应当符合临床试验用药品生产质量管理相关要求。
- 试验用药品的包装标签标明仅用于临床试验、临床试验信息和临床试验用药品信息；在盲法试验中能够保持盲态。
- 试验用药品的供给和管理，获得伦理委员会同意和药品监督管理部门许可或者备案之后提供；书面说明试验用药品的使用、贮存和相关记录。
- 确保试验用药品及时送达，保证受试者及时使用；保存试验用药品的运输、接收、分发、回收和销毁记录；建立试验用药品回收管理制度，保证缺陷产品的召回
- 试验结束后的回收、过期后回收；建立未使用试验用药品的销毁制度，书面记录所有试验用药品的管理过程，全过程计数准确。
- 采取措施确保试验期间试验用药品的稳定性。
临床试验的监查应当符合以下要求。
- 目的是保证临床试验中受试者的权益，保证试验记录与报告的数据准确、完整，保证试验遵守已同意的方案、本规范和相关法规。
- 委派的监查员应当受过相应的培训，具备医学、药学等临床试验监查所需的知识，能够有效履行监查职责。
- 建立系统的、有优先顺序的、基于风险评估的方法。范围和性质可具有灵活性以提高监查的效率和有效性。
- 制定监查计划，特别强调保护受试者的权益，保证数据的真实性，保证应对临床试验中的各类风险；描述监查的策略、对试验各方的监查职责、监查的方法，以及应用不同监查方法的原因；对关键数据和流程的监查。
- 制定监查标准操作规程，监查员在监查工作中应当执行标准操作规程。
- 实施临床试验监查，监查的范围和性质取决于临床试验的目的、设计、复杂性、盲法、样本大小和临床试验终点等。
- 现场监查和中心化远程监查应基于临床试验的风险结合进行。中心化监查是及时的对正在实施的临床试验进行远程评估，以及汇总不同的临床试验机构采集的数据进行远程评估，是对现场监查的补充。
- 中心化监查中应用统计分析可确定数据的趋势，包括不同的临床试验机构内部和临床试验机构间的数据范围及一致性，并能分析数据的特点和质量，有助于选择监查现场和监查程序。
- 特殊情况下，可以将监查与其他的试验工作结合进行，如研究人员培训和会议。监查时，可采用统计学抽样调查的方法核对数据。
临床试验的稽查应当符合以下规定。
- 评估临床试验的实施和对法律法规的依从性，可以在常规监查之外开展稽查。
- 选定独立于临床试验的人员担任稽查员，监查人员不能兼任。稽查员应当经过相应的培训和具有稽查经验，能够有效履行稽查职责。
- 制定临床试验和试验质量管理体系的稽查规程，确保临床试验中稽查规程的实施。
- 制定稽查计划和规程，应当依据向药品监督管理部门提交的资料内容、临床试验中受试者的例数、临床试验的类型和复杂程度、影响受试者的风险水平和其他已知的相关问题。
- 必要时提供稽查报告。
- 必要时提供稽查证明。
